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生物药品论文

论文栏目:药品论文来源:互联网时间:2017-06-29 16:40

  生物药品冷冻干燥研究

  摘 要:由生物工程生产的生物药品,因具有疗效好、副作用小、可治疗疑难杂症而受到关注,为保持生物活性和.保证疗效,生物药品大多采用真空冷冻干燥。综述了生物药品冷冻干燥过程的关键问题、蛋白变性失活与防止问题。更多药品论文相关范文尽在top期刊论文网。

  关键词:药品论文

  由于冷冻干燥是在低温、高真空的情况下除去物料中的水分,使微生物和酶的作用无法进行,从而可以保存原料的性状,因此对热不稳定性产品、非耐热性产品特别适用;产品是在冻干前配制成一定浓度的溶液灌装,剂量准确,便于临床使用,成品含水量低,便于长期保存,且整个操作过程简单,无菌环境易于控制,故广泛应用于无菌生物药品生产领域。生物药品冷冻干燥技术的研究就是研究生物药品冷冻干燥过程中影响产品性状、外观、活性等的关键因素,通过对这些因素的研究找出其与生物药品生产过程中各个阶段的相互关系,以便药企在生物药品生产过程中及时解决冷冻干燥时遇到的问题,制定出科学合理的生产工艺,确保产品质量、杜绝不合格批次的出现,节约成本,减少资源浪费。

  生物药品的真空冷冻干燥主要包括3个阶段:预冻,升华干燥(一次干燥),再干燥(二次干燥,解析干燥)。

  1 产品的预冻

  预冻是为了固定产品,以便产品在高真空条件下干燥,并使成品具有与干燥前相同的形状,预冻并不是简单的冻牢、冻结实的操作,预冻至关重要,很多的产品成型问题、质量问题都是预冻条件控制不当造成的。预冻与温度、时间、真空度都有密不可分的关系。

  1.1 预冻的温度

  预冻的温度主要有过高和过低两种情况:①温度过高产品没有完全冻结,抽真空时会引起起泡、收缩、浓缩、喷瓶等不可逆变化的发生,不仅影响产品外观,严重时造成冻干失败;②温度过低则将造成资源浪费,而且还会影响产品成型,由于原辅料及溶剂的性质的差异,各组分冻结的速率和缩小或膨胀的比例的区别,致使一些产品低于某一温度时出现裂纹,最终导致产品干燥后不是一个完整的整体,而分成许多小块,这是在预冻时就已经形成了,与升华无关,如注射用奥美拉唑钠预冻温度不能低于-35℃,注射用亚叶酸钙预冻温度不能低于-40℃。除此之外,预冻温度过低还会降低或消除活性药物的活性,合适的预冻温度是冻结点以下、5℃以内或共晶温度以下10~15℃,也可以预冻到过冷温度以下20~25℃,此温度可以从冻干曲线上看出,降温时制品温度的跳点即为该温度。

  1.2 预冻的时间

  由于传热的滞后性导致温度的不均,为了使整批产品处于同一环境下,产品降到冻结温度时需要保温一定时间,以便产品完全冻牢。时间视产品装量、板层面积、传热介质的性质而定,一般0.5~2.0 h可完全冻结。

  1.3 预冻的真空度

  产品降温阶段,由于板层温度始终低于制品温度,此温差引起压力梯度,导致产品中的水分不抽真空也会升华,经实际生产证明,这时升华所致的干燥层大多会阻碍以后的升华,使产品发生起皮、萎缩、分层等现象,甚至造成冻干失败。但通过产品进冷冻干燥箱后,打开前箱进气阀,再进行预冻可解决此问题;也可在产品入冻干柜后充入一定量的惰性气体,使箱内成正压而减轻预冻阶段产品的升华,该法简称加压预冻法。

  2 产品的升华干燥

  升华干燥阶段主要是把产品中的水分以蒸气的形式除去,升华需要吸收热量,此热量主要由热传导、热辐射、热对流3种方式供给,影响此过程的因素主要为温度和压强。

  2.1 升华干燥时的温度

  一般情况下升华阶段的温度应在共熔点以下,且越接近共熔点,升华速度越快。但对一些性质稳定、容易成型或加甘露醇等辅料比例较大的产品可以将温度一次升到允许的最高温度,升温时间可相应设置较长一些,虽然导热媒温度高于制品共熔点,但在一定真空条件下,开始时的热量都用于产品中水分的升华,而产品本身的温度并不会升高,因此并不会造成冻干失败,同时可以方便操作及缩短生产周期。若产品性状不稳定、较难生产或正在工艺摸索中,建议制品在共熔点以下2~5℃升华。阶梯式升温干燥,不仅安全有效,而且有利于观察各温度段产品的变化情况,进而完善冻干工艺。

  2.2 升华干燥时的真空度

  从理论上讲,压强越低(即真空度越高),越利于升华。但实践证明并非如此。如表1所示,只有在一定真空范围内才更有利于产品升华。

  真空度对热量的传递和水分子的扩散均产生重要影响。真空度过低,导致升华速率明显下降;真空度过高,由于热对流传导太差,反而会使冻干速率下降。合适的真空度是缩短生产周期和保证产品质量的前提,因此升华干燥阶段进行压强控制是十分必要的,且一般控制为13~30 Pa,该范围可将冻干周期缩短至原来的1/2~2/3 。

  3 产品的再干燥

  再干燥是进一步除去产品中吸附的水分,使含水量符合工艺要求的过程。该阶段的最高温度视产品性质及成品要求的含水量而定。为使含水量符合要求,可适当提高温度(但以不破坏产品的生物活性为宜),一般控制为25~30℃。再干燥阶段的压强需适当调高,这样利于制品传热,加快升温速度。当制品温度完全达到导热媒设定的温度时再恢复高真空,此时压力控制的关键是恢复高真空的时间,这样可加快升华速度,缩短干燥时间。

  4 压塞出料

  冷冻干燥箱内压塞主要是避免箱外压塞的各种弊端,防止生物药品吸潮、被污染,可更好地保证产品质量。

  4.1 压塞前箱内的真空度

  产品放置一段时间,偶尔会出现萎缩、变质等现象,大多数都与后期处理有关。压塞前瓶内一般需要充入一定量气体,主要是保护产品,且方便临床用药。由于充入气体的含水量、洁净度等直接关系到产品质量,因此充入的气体不但要除菌过滤,还要进行干燥,充入量太多也会影响压塞后瓶子与胶塞的密封性。

  4.2 跳塞问题的处理

  清洗操作、胶塞与瓶子的配套等问题,经常导致冷冻干燥结束后有很多胶塞压不紧,出柜后手工压塞风险太大。此时可把板层压下后再进气,由于瓶内为负压,塞子则被吸住,因此该法可解决紧急情况。

  4.3 废品的剔除

  废品的剔除主要针对影响成品质量与危及用药安全的半成品的剔除。该现象主要在灌装和进料等操作过程中出现,例如歪瓶、倒瓶、无塞的瓶、插探头的瓶、空瓶等。由于其放置位置等原因,在压塞时均无法压紧瓶塞,存在用药安全隐患。出料时易发现该不良现象,但轧完铝盖后的检出难度就比较大,因此建议出料过程中对此类产品予以剔除。

  总之,科学、合理的冻干工艺是产品质量的保证。冻干工艺的制定是建立在对产品性质的了解及对冻干技术掌握的基础上。对生物药品冷冻干燥技术的研究是将复杂的问题简单化、把未知的问题明了化,使冷冻干燥技术不再难以捉摸,使冷冻干燥过程中遇到的问题易于解决,进而促进冷冻干燥技术在生物药品生产领域的发展。

  作者:李保国 周伟伟

  药品论文范文文献资源参考:http://www.topqikan.com/medpaper/yplw/

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